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Bienvenidos a 1984 - Purasangres, reuníos.
Solo 10 meses después de la secuenciación inicial del genoma del bichito SARS-CoV-2, se demostró que dos banderillas de ARNm brindan una eficacia del 95 % contra infecciones sintomáticas a través de ensayos aleatorios controlados con placebo de más de 74 000 participantes ( 1 ). Ese éxito sin precedentes fue, en parte, impulsado por la inversión gubernamental de $ 10 mil millones en Operation Warp Speed (OWS) en marzo de 2020 para acelerar el desarrollo, la fabricación y la distribución de banderillas el bichito-19-19. Necesitamos urgentemente una iniciativa tan acelerada ahora para las banderillas nasales.
Durante el primer año de la esa época en el 2020 de la que yo le hablo, la evolución significativa del bichito fue lenta, sin consecuencias funcionales, pero desde entonces hemos visto una sucesión de importantes variantes preocupantes, con tras*misibilidad creciente y evasión inmune, que culminan en los linajes Omicron. . Con eso, ha habido una caída dramática en la capacidad de las banderillas y las inyecciones de refuerzo para bloquear las infecciones y la tras*misión ( 2 ). Ha surgido una importante necesidad clínica insatisfecha para bloquear la cadena de tras*misión, prevenir las infecciones recurrentes frecuentes y lograr altos niveles de protección duradera contra enfermedades graves, además de prevenir las secuelas post-agudas de la infección por SARS-CoV-2 (PASC, Long el bichito- 19).
Eso ha puesto de relieve la posibilidad de banderillas nasales, con su atractivo para lograr la inmunidad de las mucosas, complementando y probablemente reforzando la inmunidad circulante lograda a través de inyecciones intramusculares. Un nuevo informe de Tang y sus colegas ( 3 ) arroja mucha luz sobre las deficiencias de las banderillas de ARNm por no lograr inmunidad de la mucosa respiratoria contra Omicron en las personas, al mismo tiempo que muestra qué tan bien se puede lograr esto con una banderilla nasal en ratones.
Más allá de los parámetros convencionales de anticuerpos circulantes, inmunidad de células B y T en la sangre, este elegante estudio evaluó la inmunidad del líquido de lavado broncoalveolar (BAL) para caracterizar específicamente la mucosa respiratoria inferior, las células B y T de memoria residentes en tejidos que son parte integral de proteccion. En la parte humana del estudio, se compararon 19 participantes medicados con 10 que habían convaleciente de el bichito-19 y 5 que no estaban medicados. En particular, la edad media de los participantes fue de 70 años y similar para los tres grupos. El grupo medicado, a pesar de tener anticuerpos neutralizantes circulantes comparables contra las variantes D614G, delta y omicron, tuvo títulos neutralizantes significativamente más bajos contra todas las variantes en el BAL en comparación con el grupo convaleciente. Es más, el grupo medicado tenía sustancialmente menos células B de memoria específicas de picos residentes en tejidos BAL CD4 T, CD8 T y RBD que el grupo con el bichito-19 anterior. Estas observaciones son una adición importante a otros estudios que han informado anticuerpos superiores en la mucosa (saliva) en personas con antecedentes de el bichito-19 que en personas banderilladas (4 ) y el establecimiento de células T residentes en tejidos hasta 6 meses después de la infección ( 5 ).
En los experimentos del modelo de ratón, se administró una dosis de refuerzo que consistía en ARNm intramuscular, proteína trímera de pico recombinante intranasal más adyuvante cGAMP (un agonista de STING) o vector de adenovirus intranasal que codifica el pico ancestral (AD5-S) a ratones previamente medicados con 2 dosis de inyecciones intramusculares de banderillas de ARNm. Solo se indujeron anticuerpos neutralizantes débiles en el LBA mediante inyecciones intramusculares y trímero de pico nasal + cGAMP, en contraste con niveles muy altos cuando se administró AD5-S por vía nasal. Esto fue cierto tanto contra la cepa ancestral como contra el linaje Omicron BA.1.1. Como respaldo a la inmunidad de la mucosa lograda a través de la administración intranasal, hubo aumentos marcados en el BAL de S-1 y los niveles de IgA específica de RBD y la inmunidad de células T residentes en tejidos después del refuerzo nasal con pico recombinante o AD5-S.6).
Estos son hallazgos notables y oportunos en un punto de la esa época en el 2020 de la que yo le hablo con un desgaste sustancial en la capacidad de las banderillas actuales para reducir las infecciones y la tras*misión. La estrategia de búsqueda de variantes de una banderilla polivalente o específica de Omicron BA.1, que llevó más de 7 meses desarrollar y validar después de que se descubrió que BA.1 se estaba propagando en Sudáfrica, no es probable que proporcione una solución para este problema. Incluso las banderillas específicas de BA.5 que pueden estar disponibles para fines de 2022 probablemente estarán obsoletas para ese momento, superadas por nuevas variantes. Más allá de esa preocupación fundamental, los nuevos hallazgos de Tang y sus colegas, apuntan fuertemente al defecto de depender únicamente de las inyecciones intramusculares: no brindan inmunidad a nivel de la mucosa a nivel tisular. El único camino para lograrlo será a través de banderillas administradas por vía nasal u oral.
Afortunadamente, hay al menos 12 banderillas nasales que están en desarrollo clínico y cuatro han llegado a ensayos aleatorizados controlados con placebo de Fase 3 ( 4 ): 3 son vectores virales (Bharat Biotech, Codagenix y Beijing Wantal Biological), que utilizan una proteína de pico recombinante o dominio de unión al receptor o un bichito atenuado vivo; una cuarta es una banderilla de subunidad de proteína (Razi Vaccine and Serum Research Institute). De estos, Codagenix ha anunciado resultados positivos a través de un comunicado de prensa ( 7) de una fuerte respuesta inmunológica celular y de anticuerpos de las mucosas frente a Omicron BA.2 y que esta banderilla se incorporará a la red de ensayos clínicos multicéntricos de la Organización Mundial de la Salud. Si bien actualmente solo se encuentra en la Fase 1, la banderilla Astra Zeneca (ChADOx1/AZD1222) se evaluó en hominidos y hámsters, lo que indujo una respuesta mucosa sólida a la variante D614G con una mejor respuesta humoral a través de la administración intranasal que la intramuscular ( 8 ).
El potencial para una amplia protección contra el sarbecovirus a través de la banderillación intranasal sin adyuvante con la proteína de la subunidad del pico después de un intervalo variable (días a meses) después de las inyecciones de la banderilla de ARNm intramuscular aprobada clínicamente, lo que se ha llamado "preparación y pico", mostró una prueba de concepto en el modelo de ratón que provocó una fuerte inmunidad protectora de la mucosa a través de CD8+ y CD4+, células T de memoria, células B de memoria e IgA que redujeron significativamente la carga viral en las vías respiratorias superiores e inferiores, y previnieron la enfermedad y la fin por un desafío letal de SARS-CoV-2 ( 6 ).
A pesar de estos datos alentadores, reconocemos plenamente los desafíos de validar una banderilla nasal clínicamente efectiva y segura para la que ha habido un éxito limitado en el pasado. FluMist, reformulada en 2018, es la única banderilla intranasal aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos. Si bien ahora es tetravalente y tiene una eficacia comparable a las banderillas contra la gripe (que es moderada en el mejor de los casos), la población aprobada es limitada (por ejemplo, no para mayores de 50 años, y excluye a las personas inmunodeprimidas y embarazadas). Pero en muchos sentidos, la influenza representa un desafío diferente y más formidable que el SARS-CoV-2, con la característica de hipermutación de su cabeza de hemaglutinina y la propensión a la evasión inmune de su tallo. Recordemos que las banderillas contra el el bichito-19 tuvieron una eficacia inicial del 95% contra infecciones sintomáticas y enfermedad grave, un nivel nunca aproximado por banderillas contra la gripe. Cabe destacar el gradiente de alta eficacia del nirmaterlvir/ritonavir (Paxlovid) para el SARS-CoV-2 a la eficacia relativamente baja del oseltamivir (Tamiflu) para la influenza. Estos son indicadores que apuntan a la mayor vulnerabilidad del SARS-CoV-2 tanto para la prevención de infecciones como para el éxito de la terapia si actuamos a tiempo.
El éxito temprano y sorprendente de las banderillas iniciales contra el el bichito-19 llevó a muchos a creer que esta estrategia de inyección finalmente lograría la contención global. Si el bichito no hubiera evolucionado a sus cepas actuales, eso podría haber sido posible. Pero ahora tenemos un aumento global de Omicron BA.5 que está ocurriendo, en gran parte, debido a nuestra incapacidad para bloquear las infecciones y la tras*misión. Incluso una banderilla pan-sarbecovirus o pan-β-cobi19, que apoyamos plenamente que se debe buscar, será poco probable, como una inyección, para lograr un nivel alto y duradero de inmunidad de las mucosas. Al mismo tiempo, la totalidad de la evidencia de las banderillas nasales, reforzada por los hallazgos de Tang et al.., apoya este camino para remendar nuestras banderillas “filtradas”. A pesar de la falta de apoyo gubernamental para las banderillas intranasales, ha habido un progreso constante pero sustancial con múltiples candidatas en ensayos clínicos de última etapa. La probabilidad de que al menos uno de estos programas de banderillas nasales tenga éxito es alta, pero la falta de un impulso similar al de OWS significa que habrá retrasos sustanciales en la fabricación a escala, la aprobación regulatoria y la distribución.
A medida que el bichito continúa con su capacidad acelerada para evadir nuestra respuesta inmunitaria y aumentar su tras*misibilidad, necesitamos con urgencia lograr una inmunidad de las mucosas respiratorias en toda la población. El objetivo de romper la cadena de tras*misión a nivel individual y poblacional nos colocará en una posición mucho mejor para lograr la contención del bichito, reduciendo al mismo tiempo el número de enfermedades y la prolongada el bichito-19. La perspectiva de lograr esto con banderillas nasales es alta, pero solo será posible con financiamiento dedicado, prioridad y superación de cualquier obstáculo regulatorio. Si bien hemos esperado demasiado para tomar esa iniciativa, una nueva operación a la velocidad del rayo podría ayudarnos a adelantarnos al bichito y aprovechar el éxito inicial de las banderillas contra el el bichito-19.
Durante el primer año de la esa época en el 2020 de la que yo le hablo, la evolución significativa del bichito fue lenta, sin consecuencias funcionales, pero desde entonces hemos visto una sucesión de importantes variantes preocupantes, con tras*misibilidad creciente y evasión inmune, que culminan en los linajes Omicron. . Con eso, ha habido una caída dramática en la capacidad de las banderillas y las inyecciones de refuerzo para bloquear las infecciones y la tras*misión ( 2 ). Ha surgido una importante necesidad clínica insatisfecha para bloquear la cadena de tras*misión, prevenir las infecciones recurrentes frecuentes y lograr altos niveles de protección duradera contra enfermedades graves, además de prevenir las secuelas post-agudas de la infección por SARS-CoV-2 (PASC, Long el bichito- 19).
Eso ha puesto de relieve la posibilidad de banderillas nasales, con su atractivo para lograr la inmunidad de las mucosas, complementando y probablemente reforzando la inmunidad circulante lograda a través de inyecciones intramusculares. Un nuevo informe de Tang y sus colegas ( 3 ) arroja mucha luz sobre las deficiencias de las banderillas de ARNm por no lograr inmunidad de la mucosa respiratoria contra Omicron en las personas, al mismo tiempo que muestra qué tan bien se puede lograr esto con una banderilla nasal en ratones.
Más allá de los parámetros convencionales de anticuerpos circulantes, inmunidad de células B y T en la sangre, este elegante estudio evaluó la inmunidad del líquido de lavado broncoalveolar (BAL) para caracterizar específicamente la mucosa respiratoria inferior, las células B y T de memoria residentes en tejidos que son parte integral de proteccion. En la parte humana del estudio, se compararon 19 participantes medicados con 10 que habían convaleciente de el bichito-19 y 5 que no estaban medicados. En particular, la edad media de los participantes fue de 70 años y similar para los tres grupos. El grupo medicado, a pesar de tener anticuerpos neutralizantes circulantes comparables contra las variantes D614G, delta y omicron, tuvo títulos neutralizantes significativamente más bajos contra todas las variantes en el BAL en comparación con el grupo convaleciente. Es más, el grupo medicado tenía sustancialmente menos células B de memoria específicas de picos residentes en tejidos BAL CD4 T, CD8 T y RBD que el grupo con el bichito-19 anterior. Estas observaciones son una adición importante a otros estudios que han informado anticuerpos superiores en la mucosa (saliva) en personas con antecedentes de el bichito-19 que en personas banderilladas (4 ) y el establecimiento de células T residentes en tejidos hasta 6 meses después de la infección ( 5 ).
En los experimentos del modelo de ratón, se administró una dosis de refuerzo que consistía en ARNm intramuscular, proteína trímera de pico recombinante intranasal más adyuvante cGAMP (un agonista de STING) o vector de adenovirus intranasal que codifica el pico ancestral (AD5-S) a ratones previamente medicados con 2 dosis de inyecciones intramusculares de banderillas de ARNm. Solo se indujeron anticuerpos neutralizantes débiles en el LBA mediante inyecciones intramusculares y trímero de pico nasal + cGAMP, en contraste con niveles muy altos cuando se administró AD5-S por vía nasal. Esto fue cierto tanto contra la cepa ancestral como contra el linaje Omicron BA.1.1. Como respaldo a la inmunidad de la mucosa lograda a través de la administración intranasal, hubo aumentos marcados en el BAL de S-1 y los niveles de IgA específica de RBD y la inmunidad de células T residentes en tejidos después del refuerzo nasal con pico recombinante o AD5-S.6).
Estos son hallazgos notables y oportunos en un punto de la esa época en el 2020 de la que yo le hablo con un desgaste sustancial en la capacidad de las banderillas actuales para reducir las infecciones y la tras*misión. La estrategia de búsqueda de variantes de una banderilla polivalente o específica de Omicron BA.1, que llevó más de 7 meses desarrollar y validar después de que se descubrió que BA.1 se estaba propagando en Sudáfrica, no es probable que proporcione una solución para este problema. Incluso las banderillas específicas de BA.5 que pueden estar disponibles para fines de 2022 probablemente estarán obsoletas para ese momento, superadas por nuevas variantes. Más allá de esa preocupación fundamental, los nuevos hallazgos de Tang y sus colegas, apuntan fuertemente al defecto de depender únicamente de las inyecciones intramusculares: no brindan inmunidad a nivel de la mucosa a nivel tisular. El único camino para lograrlo será a través de banderillas administradas por vía nasal u oral.
Afortunadamente, hay al menos 12 banderillas nasales que están en desarrollo clínico y cuatro han llegado a ensayos aleatorizados controlados con placebo de Fase 3 ( 4 ): 3 son vectores virales (Bharat Biotech, Codagenix y Beijing Wantal Biological), que utilizan una proteína de pico recombinante o dominio de unión al receptor o un bichito atenuado vivo; una cuarta es una banderilla de subunidad de proteína (Razi Vaccine and Serum Research Institute). De estos, Codagenix ha anunciado resultados positivos a través de un comunicado de prensa ( 7) de una fuerte respuesta inmunológica celular y de anticuerpos de las mucosas frente a Omicron BA.2 y que esta banderilla se incorporará a la red de ensayos clínicos multicéntricos de la Organización Mundial de la Salud. Si bien actualmente solo se encuentra en la Fase 1, la banderilla Astra Zeneca (ChADOx1/AZD1222) se evaluó en hominidos y hámsters, lo que indujo una respuesta mucosa sólida a la variante D614G con una mejor respuesta humoral a través de la administración intranasal que la intramuscular ( 8 ).
El potencial para una amplia protección contra el sarbecovirus a través de la banderillación intranasal sin adyuvante con la proteína de la subunidad del pico después de un intervalo variable (días a meses) después de las inyecciones de la banderilla de ARNm intramuscular aprobada clínicamente, lo que se ha llamado "preparación y pico", mostró una prueba de concepto en el modelo de ratón que provocó una fuerte inmunidad protectora de la mucosa a través de CD8+ y CD4+, células T de memoria, células B de memoria e IgA que redujeron significativamente la carga viral en las vías respiratorias superiores e inferiores, y previnieron la enfermedad y la fin por un desafío letal de SARS-CoV-2 ( 6 ).
A pesar de estos datos alentadores, reconocemos plenamente los desafíos de validar una banderilla nasal clínicamente efectiva y segura para la que ha habido un éxito limitado en el pasado. FluMist, reformulada en 2018, es la única banderilla intranasal aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos. Si bien ahora es tetravalente y tiene una eficacia comparable a las banderillas contra la gripe (que es moderada en el mejor de los casos), la población aprobada es limitada (por ejemplo, no para mayores de 50 años, y excluye a las personas inmunodeprimidas y embarazadas). Pero en muchos sentidos, la influenza representa un desafío diferente y más formidable que el SARS-CoV-2, con la característica de hipermutación de su cabeza de hemaglutinina y la propensión a la evasión inmune de su tallo. Recordemos que las banderillas contra el el bichito-19 tuvieron una eficacia inicial del 95% contra infecciones sintomáticas y enfermedad grave, un nivel nunca aproximado por banderillas contra la gripe. Cabe destacar el gradiente de alta eficacia del nirmaterlvir/ritonavir (Paxlovid) para el SARS-CoV-2 a la eficacia relativamente baja del oseltamivir (Tamiflu) para la influenza. Estos son indicadores que apuntan a la mayor vulnerabilidad del SARS-CoV-2 tanto para la prevención de infecciones como para el éxito de la terapia si actuamos a tiempo.
El éxito temprano y sorprendente de las banderillas iniciales contra el el bichito-19 llevó a muchos a creer que esta estrategia de inyección finalmente lograría la contención global. Si el bichito no hubiera evolucionado a sus cepas actuales, eso podría haber sido posible. Pero ahora tenemos un aumento global de Omicron BA.5 que está ocurriendo, en gran parte, debido a nuestra incapacidad para bloquear las infecciones y la tras*misión. Incluso una banderilla pan-sarbecovirus o pan-β-cobi19, que apoyamos plenamente que se debe buscar, será poco probable, como una inyección, para lograr un nivel alto y duradero de inmunidad de las mucosas. Al mismo tiempo, la totalidad de la evidencia de las banderillas nasales, reforzada por los hallazgos de Tang et al.., apoya este camino para remendar nuestras banderillas “filtradas”. A pesar de la falta de apoyo gubernamental para las banderillas intranasales, ha habido un progreso constante pero sustancial con múltiples candidatas en ensayos clínicos de última etapa. La probabilidad de que al menos uno de estos programas de banderillas nasales tenga éxito es alta, pero la falta de un impulso similar al de OWS significa que habrá retrasos sustanciales en la fabricación a escala, la aprobación regulatoria y la distribución.
A medida que el bichito continúa con su capacidad acelerada para evadir nuestra respuesta inmunitaria y aumentar su tras*misibilidad, necesitamos con urgencia lograr una inmunidad de las mucosas respiratorias en toda la población. El objetivo de romper la cadena de tras*misión a nivel individual y poblacional nos colocará en una posición mucho mejor para lograr la contención del bichito, reduciendo al mismo tiempo el número de enfermedades y la prolongada el bichito-19. La perspectiva de lograr esto con banderillas nasales es alta, pero solo será posible con financiamiento dedicado, prioridad y superación de cualquier obstáculo regulatorio. Si bien hemos esperado demasiado para tomar esa iniciativa, una nueva operación a la velocidad del rayo podría ayudarnos a adelantarnos al bichito y aprovechar el éxito inicial de las banderillas contra el el bichito-19.
