Desactivando la tormenta: la estrategia que podría reducir el el bichito-19 a una simple gripe

EL SÍNDROME DE LIBERACIÓN DE CITOQUINAS

Los pacientes graves ingresan en la UCI por neumonía, pero puede que esto no sea causa sino consecuencia. La batalla contra el bichito se traslada de los pulmones a una fase anterior
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Paciente de el bichito-19, en la UCI del Hospital Clínic. (Reuters)
ANTONIO VILLARREAL
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24/04/2020 05:00 - ACTUALIZADO: 24/04/2020 09:00
Como en una novela de misterio, hay un malo del que desconocemos todo salvo su nombre. Con algunas personas el el bichito-19 pasa de largo, pero con hasta un 20% de los pacientes logra que el organismo de alguien —que horas atrás no estaba grave— llegue al límite del colapso. Los detectives, aquí con batas blancas o equipamientos de protección individual si los hubiere, examinan las pruebas y encuentran que lo que provoca estos repentinos agravamientos es un fenómeno conocido como tormenta de citoquinas: el arma homicida de la enfermedad.
Cuando el cobi19 entra en el organismo, nuestro cuerpo inicia la respuesta contra él enviando a los macrófagos, grandes células que absorben al cobi19 y lo degradan, lanzando una señal al resto del cuerpo: aquí el enemigo. La mayor parte de las veces funciona y nuestro cuerpo derrota a la amenaza, pero cuando estos macrófagos no consiguen neutralizar el avance del bichito, empiezan a mandar señales al resto del organismo: las citoquinas son esos estandartes que avisan de que algo va mal, produciendo en el resto del cuerpo una cascada de reacciones, habitualmente para reducir la inflamación.

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Pero en este caso se produce una liberación en cascada de estas citoquinas hacia todas partes del cuerpo. A cada sitio al que van se producen más macrófagos y estos segregan más citoquinas, alcanzando un bucle letal que termina con el sistema inmune totalmente exhausto y el bichito avanzando expedito. En los análisis practicados a personas asesinadas por el el bichito-19, los detectives siempre encuentran altos niveles de ferritina —la proteína que se encarga de almacenar el hierro— y linfopenia, es decir, un bajo número de linfocitos: los glóbulos blancos que debían combatir al bichito en la sangre.
Al microscopio, estas son las víctimas habituales cuando el enemigo se ha declarado victorioso. Y lo que están encontrando aquí los detectives forenses nos está dando nuevas pistas de cómo podemos derrotar al malo. Su nombre, ya lo sabemos, es SARS-CoV-2, que viene de Síndrome Agudo Respiratorio Severo por cobi19 2. Las evidencias apuntan, sin embargo, a que las complicaciones respiratorias podrían no ser la causa, sino la principal consecuencia.

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El campo de batalla no está en los pulmones, sino antes. Probablemente en la sangre. Es decir, el antídoto que necesitamos no es un ventilador, sino algo diferente.
La conexión reumática
El primer fármaco que demostró cierta eficacia contra el cobi19 fue la cloroquina, un viejo fármaco antimalárico cuya única aplicación hoy en día era contra la artritis reumatoide. Actualmente su eficacia ha sido puesta en entredicho —o más bien, que sus beneficios compensen a sus efectos adversos, especialmente en pacientes graves— pero han surgido nuevos candidatos. El tocilizumab, la ciclosporina A o el baricitinib, un principio activo ya en fase comercial que fue identificado gracias a la inteligencia artificial.
Estos fármacos conforman la gran esperanza contra el el bichito-19 y tienen una cosa en común: todos sirven para tratar la artritis reumatoide.

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ANTONIO VILLARREAL
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"Los casos graves de esta infección se caracterizan por un estado inflamatorio generalizado muy similar al que vemos en algunas enfermedades reumáticas", explica a El Confidencial Olga Sánchez Pernaute, jefa asociada del servicio de reumatología del Hospital Fundación Jiménez Díaz de Madrid, que estos días dirige un ensayo clínico financiado por la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno para tratar con ciclosporina A a los pacientes de el bichito-19 y así reducir la mortalidad.
"Al igual que ocurre en la artritis, esta inflamación exagerada es uno de los principales causantes del daño", explica la doctora. "Es decir, los mecanismos que se ponen en marcha para la defensa frente al agresor son desproporcionados en tiempo o en magnitud y la estrategia terapéutica consiste en frenar o regular esta magnitud".
La clave aquí está en bloquear los canales que habitualmente emplea el bichito para amplificar sus malignas consecuencias inflamatorias y perpetuarse. Los artríticos y los pacientes afectados por el cobi19 tienen precisamente en común un elevado número de citoquinas que en un momento dado comienzan a infligir daño contra sí mismos. Es cuando el el bichito-19 se convierte, de alguna forma, en una enfermedad autoinmune.


Desactivando la tormenta: la estrategia que podría reducir el el bichito-19 a una simple gripe

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Desactivar la tormenta
El tocilizumab y el resto de fármacos inmunosupresivos han reemplazado a la hidroxicloroquina como el Santo Grial contra el cobi19. El problema de este último fármaco es que solo se recomienda su administración a pacientes leves. Para los que ya están hospitalizados y cuyo cuerpo se aproxima a este síndrome de liberación de citoquinas puede provocar arritmias letales, más aún en combinación con el antibiótico azitromicina, la receta que Donald Trump definió como un 'game changer', algo capaz de cambiar el curso de esta batalla contra el bichito.
Ahora, y con la conciencia de saber que no disponemos de ninguna bala de plata contra el bichito, la estrategia consiste en anticiparse a la tormenta de citoquinas antes de que se desate.

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"Los pacientes que requieren ingreso en el hospital reúnen suficientes características clínicas de gravedad y es en estos casos en los que debemos centrar nuestros esfuerzos terapéuticos", dice Sánchez Penaute. "En muchos pacientes se produce un empeoramiento rápido en los primeros días, esto nos ha llevado a adoptar una estrategia más precoz, intentando anticiparnos a esta progresión acelarada de la enfermedad". Saben que si esperan a una fase más avanzada, la enfermedad irá haciéndose cada vez más resistente a los tratamientos inmunomoduladores.
Además de para los reumatólogos, estos anticuerpos monoclonales han sido fundamentales en los últimos años para los oncólogos. En los tratamientos de algunos cánceres de la sangre como la leucemia, la inmunoterapia puede provocar que el organismo reaccione con una tormenta de citoquinas que dañe al paciente. Para evitarlo se emplea precisamente el tocilizumab, un antagonista de la Interleucina-6 (IL-6), la citoquina inflamatoria más presente en esos 'restos forenses'.
De la leucemia al el bichito-19
Javier Cortés es un oncólogo médico en la empresa de investigación clínica MedSIR que actualmente está centrado en el ensayo clínico Copérnico para combatir el cobi19 con tocilizumab la misma herramienta que hasta hace nada empleaba contra el cáncer en seis hospitales españoles: "En algunos pacientes, hay un momento en el proceso de infección por este bichito en el que los linfocitos —las células inmunitarias encargadas de eliminarlos— están exhaustos, agotados y su actividad frente a la enfermedad queda bruscamente frenada", explica. "El objetivo de este estudio es bloquear esos frenos para que los linfocitos continúen luchando contra la infección".
¿De dónde sale toda esa ferritina que encontramos en la sangre de las personas que no han superado la infección por el bichito-19? De los macrófagos descerrajados por el bichito, concretamente de aquellos capaces de dirigirse a un receptor llamado CD-163, el mismo que interviene en la respuesta inflamatoria a enfermedades respiratorias como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o EPOC.

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En resumen —y penosamente contado— la policía de los pulmones quedaba inutilizada, el bichito ataca provocando la neumonía y el organismo reacciona desatando la liberación fatal de las citoquinas. Lo explica mejor Antonio Llombart: "El cobi19 en su fase inicial es capaz de evadir la acción del sistema inmune que debería ser liderada por los linfocitos y esta inhibición inicial permite al bichito provocar un daño directo en el tejido pulmonar", dice este investigador, otro de los impulsores del Copérnico. "Este primer daño activa otro tipo de respuesta del sistema inmune, mediada por la generación de diversas citoquinas que conlleva la activación final de la vía de los macrófagos; esta respuesta es la que genera un gran aumento en el proceso inflamatorio pulmonar que finalmente produce la insuficiencia respiratoria".
Todo esto se había estudiado ya en la reacción a las células CAR-T contra el cáncer. Una única dosis de tocilizumab a los siete días y las nubes de esa tormenta de citoquinas se disolvían. En cuestión de horas, la fiebre desaparecía y ya no era necesaria la ventilación asistida. El objetivo de estos científicos es combinar el tocilizumab encargado de bloquear la tormenta de citoquinas con otro anticuerpo monoclonal, el pembrolizumab, encargado de reactivar a los linfocitos exhaustos que habían quedado noqueados por el camino.
Las cosas que no sabíamos
Que había algo extraño en esta enfermedad que provocaba que sus consecuencias no fuesen iguales para todos era algo evidente para muchos científicos desde el principio. Pero de alguna forma, la manera de actuar consistió en imitar lo que se había hecho en los hospitales chinos: ingresar a todos los pacientes con insuficiencia respiratoria y darles soporte de oxígeno hasta que el bichito remitiera mediante la administración de antirretrovirales como el lopinavir y el ritonavir, que son los que se administraron con éxito al primer paciente que hubo en Sevilla.
Eso fue en febrero. Con el paso de las semanas se ha comprobado que este combo de medicamentos no es efectivo y en muchos hospitales españoles ha dejado de administrarse.

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"El tratamiento actual de el bichito-19 es de apoyo, y la insuficiencia respiratoria por síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es la principal causa de mortalidad", escribía en una carta a 'The Lancet' el mes pasado la doctora británica Jessica Manson, del NHS. Manson y otros médicos reclamaban precisamente análisis de sangre para detectar esos niveles altos de ferritina o IL-6 que pudieran estar determinando la cercanía de la tormenta en ese subgrupo de pacientes. "La mortalidad podría deberse a una hiperinflamación impulsada por el bichito".
Actualmente, el tratamiento se ha sofisticado, por ejemplo administrando anticoagulantes para evitar los trombos que a menudo aparecen, pero no deja de ser prevención hasta que la severidad de la infección remita. "Hubo una falta muy importante de tras*misión de información desde China, no digo que fuera intencionada, pero desde luego estamos aprendiendo cosas que tal vez con más tras*parencia habríamos aprendido antes", lamenta Fernando Gómez Muñoz, especialista en Radiología Vascular e Intervencionista del Hospital Clínic. "La enfermedad tromboembólica cumple un papel muy importante en la fisiopatología del el bichito-19 pero hay también otros factores que hacen que se altere la función renal, respiratoria, cardiaca... no digo que las terapias antivirales no funcionen, en algunos casos pueden reducir la carga viral, pero estamos muy al principio de la enfermedad y hay muchas cosas que necesitamos aprender aún".

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Donde no hay información, nacen los bulos. Y todas estas investigaciones sobre el papel que el el bichito-19 tiene sobre la sangre están dando paso a multitud de embustes sobre cómo debería tratarse, eficazmente canalizados a través de audios de WhatsApp o en redes sociales.
"Hay un bulo circulando que dice que el el bichito-19 no es una neumonía sino un trastorno de fijación del oxígeno a la hemoglobina, son los peores porque parten de una nuez de verdad y luego la rodean de un argumento muy convincente para oídos legos, que suena muy científico y muy médico y además pulsa una tecla muy eficaz: la historia de que hay algo oculto que se descubre en algún momento y que hay ciertos intereses en mantenerlo oculto, hasta que un genio incomprendido descubre que el mundo entero está equivocado y salva a la humanidad", explica Ricardo Cubedo, oncólogo en el Hospital Puerta de Hierro.
"Es absolutamente cierto que los casos graves de el bichito-19 cursan con trastornos muy graves de coagulación y con fenómenos trombóticos, exactamente como cualquier situación de sepsis", añade. "Todas las situaciones de 'shock' séptico terminan en esa vía, o en fracaso renal, pero es obvio y claro que el problema fundamental es la neumonía, aunque también es cierto que tiene unas peculiaridades como el fenómeno autoinmune, en las etapas finales ya no es la neumonía la que te hace daño sino el propio sistema inmunitario que lucha contra ti mismo".

* Ángel Villarino contribuyó a este reportaje.